東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科脳神経病態学分野（神経内科）の横田隆徳教授、吉岡耕太郎特任助教らの研究グループは、大阪大学大学院薬学研究科生物有機化学分野などとの共同で、マイクロRNAを標的とした従来の核酸医薬の効果を飛躍的に向上する新技術の開発に成功した。本研究は科学技術振興機構（JST） 戦略的創造研究推進事業（CREST）「新機能創出を目指した分子技術の構築」研究領域（研究総括：山本尚教授）における研究課題名「画期的な新規核酸医薬の分子技術の創出」（研究代表者：横田隆徳）などの支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Nucleic Acids Research に、2019 年6 月19 日0 時5 分（UTC 時間） にオンライン版で発表される。
【ポイント】
多くの疾患の治療標的分子として注目されているマイクロRNA（※1）に対する阻害薬である核酸医薬（アンチミア）（※2） を、研究グループが独自に開発した次世代核酸医薬である「ヘテロ２本鎖核酸（HDO）」（※3） 技術を用いて発展させ、新規の分子構造のHDO アンチミアを開発した。
２本鎖核酸であるHDO アンチミアを用いることにより、従来の１本鎖核酸であるアンチミアのマイクロRNA の抑制効果を、10 倍以上も飛躍的に向上させることに成功した。さらに研究グループはそのメカニズムとして、HDO アンチミア自身が独自に有する細胞内のマイクロＲＮＡ分解機構を見出した。
HDO アンチミア技術によって、乳がん・大腸がんなどの多くの癌へのマイクロRNA 阻害薬の開発が実現可能になるばかりでなく、アルツハイマー病などの神経難病、統合失調症などの精神疾患、心不全などの心血管疾患などへの広い応用が期待される。
【研究成果の概要】
Ｃ型肝炎を対象に臨床試験が行われたアンチミア（ミラベルセンⓇ）と全く同一の1本鎖DNA 核酸に対して、相補的なRNA 鎖を結合したヘテロ２本鎖核酸（HDO アンチミア）を考案・合成しマウスに静脈注射したところ、HDO アンチミアは従来の１本鎖アンチミアの10倍以上の肝臓内マイクロRNA 抑制効果を有することが判明しました。このマイクロＲＮＡ制御能の向上は、肝臓ばかりでなく腎臓・脾臓などの多くの臓器でも確認された（図１）。加えて、1本鎖アンチミアで見られる腎臓の毒性が、HDO アンチミアでは回避された。
このHDO アンチミアによるマイクロRNA 制御のメカニズムを詳しく解析すると、細胞内での効果は大きく向上していることが明らかになった。さらに興味深いことに、HDO アンチミアは従来の1 本鎖アンチミアと異なるマイクロRNA 制御メカニズムを有していた。つまり、１本鎖アンチミアは標的のマイクロＲＮＡに直接結合し１対１で機能抑制をするだけであるのに対して、HDO アンチミアは結合するだけでなく、治療標的であるマイクロＲＮＡを分解・消失させる作用も有していた（図２）。
※1 21～25 塩基長のRNA（リボ核酸）。特定の遺伝子のメッセンジャーRNA（タンパク質をコードするRNA）を標的とし、その発現や翻訳（タンパク質合成）を阻害することによって遺伝子の発現を抑制することができる。
※2 核酸医薬は天然または非天然の核酸（オリゴヌクレオチド）を基本骨格として利用する医薬品であり、化学合成により製造された核酸分子が直接標的分子に作用する。既存の低分子医薬・抗体医薬では困難であった細胞内RNA 分子を標的にすることが可能であり、次世代医薬品として注目されている。その核酸医薬の中でも、マイクロRNA の機能抑制を目的としたものを、特にアンチミアと呼ぶ。
※3 核酸医薬としての活性を有するDNA 核酸分子（DNA 鎖）に対して相補的なＲＮＡ鎖を結合させたDNA/RNA ヘテロ２本鎖構造を有する、新規構造の核酸医薬技術。当研究グループが独自に開発し、一般的に核酸医薬の主流であるsiRNA（ small interfering RNA）、アンチセンス核酸に続く、第3 の核酸医薬技術として注目されている。